Síndrome de Aarskog

André de Almeida Araújo 1
Camila Pinto de Nadai 1
Karine Martins da Trindade 1
Pablo Romero da E. Pinheiro 1
Henrique Douglas Melo Coutinho 2

 

1 Discentes – Faculdade de Medicina de Juazeiro do Norte – FMJ;
2 Docente – MSc em Genética - Faculdade de Medicina de Juazeiro do Norte – FMJ - Universidade Regional do Cariri – URCA

Local onde o trabalho foi realizada: Faculdade de Medicina de Juazeiro do Norte – FMJ
Endereço para contato: Henrique Douglas Melo Coutinho - Universidade Federal da Paraíba – UFPB - Centro de Ciências Exatas e da Natureza – CCEN - Departamento de Sistemática e Ecologia – DSE - Programa de Pós – Graduação em Ciências Biológicas - João Pessoa – PB - CEP 58051-900 - e– mail: hdouglas@zipmail.com.br / h-douglas@bol.com.br

Recebido em 30 de setembro, 2004; aceito para publicação em 23 de novembro, 2004.

 

RESUMO

A displasia facio-dígito-genital ou Síndrome de Aarskog é uma síndrome rara que se transmite de forma recessiva ligada ao cromossomo X. Apresenta alterações faciais típicas associadas à estatura baixa, sindactilia, hérnia inguinal e escroto em forma de xale. As manifestações oculares tomam parte importante no diagnóstico desta síndrome e com freqüência passam desapercebidas. As mulheres portadoras sofrem quadros variados e leves desta síndrome. O FGD1, gene responsável pela displasia facio-dígito-genital, codifica um fator de troca Rho/Rac da guanina (GEF) que especificamente ativa o p21 GTPase Cdc42.

Palavras-chave: Síndrome de Aarskog; FGD1; escroto em xale

 

ABSTRACT

The facio-digito-genital dysplasia or Aarskog Syndrome is an infrequent disorder with a recessive X-linked inheritance. This syndrome is characterized by tipical facial anomalies associated with disproportionately short height, syndactilia, inguinal hernia and shawl scrotum. The ophthalmological features are very important in the diagnosis of this disorder and frequently are not recognized by the physician. The women suffer variable grades and weigh of the syndrome. FGD1, the gene responsible for inherited disease faciogenital dysplasia, encodes a guanine exchange factor Rho/Rac (GEF) that specifically activates the p21 GTPase Cdc42.

Keywords: Aarskog syndrome; FGD1; shawl scrotum

 

INTRODUÇÃO

Em 1970, Aarskog descreveu uma síndrome associando baixa estatura com alterações de mãos e pés, acompanhada de fácies típicas e anomalias genital. A síndrome é uma herança recessiva ligada ao cromossomo X, com expressão variável nas mães dos afetados. Recentemente, o termo síndrome “facio-digito-genital” tem sido utilizado. As características principais são: baixa estatura, rosto redondo em crianças e triangular em adultos, ponte nasal baixa com narinas antivertidas, filtro nasal longo, alteração de bolsa escrotal e braquidactilia 7. Também está presente, sindactilia, criptorquidia, hérnia inguinal e escroto em xale 10.

Atualmente se sabe que o gene FGD1 é o responsável pela Síndrome de Aarskog ou displasia facio-genital, uma doença de desenvolvimento multissistêmica que afeta o esqueleto e o sistema urogenital 11.

Tal gene foi isolado devido a uma translocação recíproca (X;8) em uma mulher e seu filho, que mostraram um quadro clínico completo para esta síndrome. Este gene está localizado no cromossomo X p11.21, consta de 4.266pb e codifica para uma proteína de 961 aminoácidos. Contém uma região rica em prolina, um domínio tipo dedo de zinco e três regiões estruturalmente conservadas que mostram uma alta homologia com a família de proteínas Rho/Rac, relacionadas com os produtos dos oncogenes Ras, envolvido com o crescimento dos mamíferos, no qual sugere o porquê da falta de crescimento, segmentos desproporcionais e características faciais 5.

 

ETIOLOGIA

A etiologia da Síndrome de Aarskog se deve a um defeito no gene FGD1 que se encontra no cromossomo X p11.21, o qual codifica uma proteína de 961 aminoácidos envolvida no desenvolvimento dos mamíferos10.

Os avanços tecnológicos na biologia molecular têm permitido a caracterização de um grande número de genes, o que contribui para estabelecer uma relação entre o defeito básico e o quadro clínico de muitas enfermidades. Especificamente falando das enfermidades recessivas ligadas ao cromossomo X, é de grande importância contar com parâmetros clínicos para determinar o estado de portador de genes deletérios para fins de aconselhamento genético. Na Síndrome de Aarskog, é possível determinar mediante os dados clínicos o estado de portador, sempre que se realiza uma exploração física detalhada com base no fenótipo dos familiares afetados 5.

As manifestações clínicas de menor expressividade em pacientes hemizigóticos do sexo feminino podem ser explicadas pela teoria de Lyon, a qual relata que mulheres que têm dois cromossomos X inativa um desses cromossomos logo no início da vida embrionária. Tal inativação é aleatória, podendo ser inativado o cromossomo X de origem paterna como o cromossomo X de origem materna. A inativação maior ou menor do cromossomo X portador do gene para a Síndrome de Aarskog é que seria responsável pela maior ou menor expressividade do quadro clínico nas mulheres 7,1.

 

BIOLOGIA MOLECULAR

O gene FGD1 é composto de 18 éxons que variam de tamanho e ocupam cerca de 51kb do DNA genômico8. Este gene codifica para um fator de troca Rho/Rac da guanina (GEF) para o p21 GTPase Cdc42, um análogo do Rho (homologia de Ras) da família das proteínas de GTPase. RhoGEFs ativam Rho GTPase catalisando a troca de GDP para GTP. A Rho, proteína da família dos mamíferos, consiste de pelo menos 10 proteínas distintas e três subfamílias principais: Cdc42, Rac e Rho cada uma tem pelo menos 50% de homologia com quaisquer um dos outros e 30% de homologia com Ras. Juntas, estas proteínas regulam diversos processos celulares inclusive a organização do citoesqueleto de actina, transporte vesicular, progressão da duplicação celular e o regulamento da transcrição da expressão do gene 3,4.

Rho GTPases fazem um papel crítico no regulamento do citoesqueleto de actina em uma grande variedade de células de Eucarioto. Rho regula o conjunto de filamentos de actina-miosina contráteis (fibras de tensão) e complexo de adesão local e Rac controla o conjunto de actina à periferia das células. Em contraste, Cdc42 regula o conjunto de filopodia. Ativado o Cdc42, FGD1 estimula fibroblastos a formar filopodia, elementos do citoesqueleto envolvidos na sinalização celular, adesão e migração. Por Cdc42, FGD1 também ativa o c-Jun quinase N-terminal (JNK) sinalizando a cascata e estimula a passagem de fibroblastos pela fase de G1 do ciclo celular 3,4. Estes dados indicam que FGD1 é um Cdc42GEF específico e que sua desregulação sugere um mecanismo através do qual as anomalias do crescimento observadas na Síndrome de Aarskog são produzidas 6.

QUADRO CLÍNICO

A Síndrome de Aarskog tem uma clínica bem definida, afetando, principalmente, a face, as mãos e as genitálias, podendo ser, também, denominada de displasia facio-digito-genital 2. Os exames clínicos caracterizam estatura baixa ou moderada.

Na literatura, as características faciais em ordem de freqüência são: hipertelorismo ocular, narinas antivertidas, ponte nasal baixa, filtro largo, anomalias auriculares, cabelo em pico de viúva (ponta de cabelo que cresce na linha média da margem superior anterior do couro cabeludo), ptose palpebral e hipoplasia maxilar 5.

A malformação genital típica é um dobramento escrotal que se estende dorsalmente rodeando a base do pênis (escroto em xale), e em menor freqüência nota-se criptorquidia e hipoplasia renal. As mãos e os pés são tortos com moderada sindactilia cutânea e discreta hipemobilidade das articulações metacarpofalângicas 5.

Do ponto de vista oftalmológico, os afetados apresentam múltiplas alterações. As mais significativas são hipertelorismo e fissura palpebral antimongolóide, existem outras menos evidentes como estrabismo, ambliopia e astigmatismo 10. Em relação ao desempenho mental, apresenta deficiência leve a moderada (32%). Nos homens normais, uma inteligência normal é comum. São usuais a hiperatividade e o déficit de atenção, particularmente nos subnormais 6.

Outras características clínicas apresentadas sobre esta síndrome estão no nível de membros, como: braquidactilia com clinodactilia do quinto quirodáctilo, prega siamesca, polegares largos e pododáctilos grandes. Ao nível de tórax: pectus excavatum discreto e ao nível de abdômen: cicatriz umbilical proeminente e hérnias inguinais 6.

Os indivíduos afetados apresentam no nível bucal alterações como: hipodontia, erupção dentária retardada, incisivos superiores centrais largos (dentição permanente) e problemas ortodônticos. No esqueleto nota-se escoliose, cúbito valgo, pododáctilos afastados com contas bulbosas e adução do metatarso 6.

 

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

É conhecido que a Síndrome de Aarskog possui uma grande variabilidade de expressão e compartilha diversas manifestações fenotípicas com outras condições genéticas, incluindo a Síndrome de Noonan 9. Deve-se, portanto, fazer diagnóstico diferencial entre a Síndrome de Aarskog e a Síndrome de Noonan. Pacientes com esta síndrome freqüentemente apresentam alterações cardiovasculares, pescoço alado, linfedema, retardo mental e estenose pulmonar, que são sinais não encontrados na Síndrome de Aarskog 7.

Existe, também, diagnóstico diferencial entre a Síndrome de Aarskog e a Síndrome de Robinow que é caracterizada por apresentar uma face que recorda um rosto de um feto com 8 semanas, com pálpebras em forma de ‘S’ e micropenia ou pênis ausente que o diferencia da Síndrome de Aarskog, além de ausência de escroto em xale 2.

 

ACONSELHAMENTO GENÉTICO

Seria útil lembrar que pacientes com baixa estatura, ou mesmo nanismo acompanhado de múltiplos sinais disgenéticos, sejam de rotina encaminhados, inicialmente, ao geneticista. Além de ele ser o especialista capaz de permitir um diagnóstico sindrômico, oferece aconselhamento genético e orienta adequadamente a solicitação de exames complementares, auxiliando, também, na orientação terapêutica 7. Nos exames complementares, o cariótipo não se faz necessário. Lembramos que o prognóstico de pacientes com Síndrome de Aarskog inclui uma expectativa de vida normal 2.

 

REFERÊNCIAS:

1. Aracena M, Mena M, Selman E. Síndrome de Aarskog. Rev. Chil. Pediatr. 1994, 65(2):132 – 133.

2. Chacon EF, Guedez, OM, Mena, SG, Martinez, C. Síndrome de Aarskog (Síndrome Facio – Dígito – Genital) Primer Caso en Venezuela. Archivos Venezolanos Puericultura Y Pediatria. 1984; 47(3-4):103-107.

3. Estrada L, Caron E, Gorski J. Fgd1, the Cdc 42 guanine nucleotide exchange factor responsible for facio genital dysplasia, is localized to the subcortical actin cytoskeleton and golgi membrane. Human Molecular Genetics. 2001; 10(5):485 – 495.

4. Gao J, Estrada L, Cho S, Ellis RE, Gorski JL. The Caenorhabditis elegans homolog of FGD1, the human Cdc 42 GEF gene responsible for faciogenital dysplasia, is critical for excretory cell morphogenesis. Human Molecular Genetics. 2001; 10(26):3049 – 3062.

5. Guizar-Vázquez JJ, Hernández RDU, de la Rosa GZ, Gómez FS. Diagnóstico clínico de portadoras del Síndrome de Aarskog-Scott. A propósito de três famílias mexicanas. Bol Méd Hosp Infant Mex. 1997; 54(2):71-75.

6. Jones KL. Smith: Padrões Reconhecíveis de Malformações Congênitas. 5º ed. São Paulo: Manole Ltda, 1998.

7. Kiota MM, Gollop TR. Síndrome de Aarskog. Pediatria Moderna. 1986; 21(1):13-16.

8. Pasteris NG, Buckler J, Cadle AB, Gorski JL. Genomic Organization of the Faciogenital dysplasia (FGD1; Aarskog Syndrome) gene. Genomics. 1997; 43(3):390-394.

9. Sepulveda W, Dezerega V, Horvath E, Aracena M. Prenatal Sonographic Diagnosis of Aarskog Syndrome. J Ultrasound med. 1999; 18(10):707-710.

10. Servín-Yubero P, Regil PG, Ortiz MR; Almaraz MR. Síndrome de Brown en Síndrome de Aarskog. Rev. Mex. Oftalmol. 1999; 73(1):23-27.

11. Suzuki N, Buechner M, Nishiwaki K et al. A putative GDP-GTP exchange factor is required for development of the excretory cell in Caenorhabditis elegans. European Molecular Biology Organization. 2001; 2(6):330-535.